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综述:糖代谢异常与阿尔茨海默病的关系
Abnormity of Glucose Metabolism and Alzheimer’s Disease
杨文青 余华荣
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作者单位:重庆医科大学生理教研室
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阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)是一种中枢神经退行性疾病,是老年人最常见的痴呆类型。本文就AD与糖代谢之间的关系做一简单的综述。

1 AD 概述及其流行病学调查

AD以进行性认知行为全面减退为临床特征,AD患者在早期出现渐进性的记忆障碍,尤其是近期行为障碍,继而各种认知功能全面受损晚期则智力严重衰退,生活完全不能自理。其病理特征主要包括:大脑局部尤其是海马区和大脑皮层的β 淀粉样蛋白(β amyloid protein,Aβ)在胞外积累并形成老年斑(senile plaque,SP),脑神经细胞内tau蛋白异常磷酸化聚集形成的神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT),神经元突触功能异常及锥体神经细胞丢失。根据国际疾病分类,AD分为家族遗传性AD和散发性AD ,前者仅占AD的5%,本文的讨论主要涉及SAD。

到2005年为止,全世界共有痴呆病患者约2420万人,并以每年约460万人的速度增加[1]。截至到2011年,美国AD患者约为540万人,每隔69s就有1名美国人患AD,到2050年这个时间则缩短到33s,每年新增加病例约100万人。我国是人口大国,随着人口老龄化的加重,必将成为AD的重灾区。

关于糖尿病与 AD 之间临床联系的研究始于一项在鹿特丹的临床调查[2],此调查跟踪随访6370名无痴呆的受试者2.1年,其中126人发展为痴呆,89人最终被确诊为AD,糖尿病患者发生AD的风险较其他人高2倍。Profenno 等[3]对10个纵向研究进行荟萃分析发现2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者患AD的风险增加了54%。

2 糖代谢异常与阿尔茨海默病

随着年龄的增加,人体大脑对葡萄糖的利用会有不同程度的下降,而在AD患者这种下降程度则更加明显。

脑正电子发射断层成像(positron emission tomography,PET)已经被广泛用于诊断痴呆病,它能检测大脑葡萄糖代谢的水平。2 脱氧 2 [18F]氟 D 葡萄糖(Fluorine 18 2 deoxy 2 fluoro D glucose, 18F FDG)与葡萄糖一样,能通过血脑屏障进入脑内,被己糖激酶磷酸化,但其代谢产物不能进一步代谢而滞留于脑细胞内。利用PET扫描滞留于脑细胞内的18F FDG,便可获取细胞代谢和活动的信息。AD患者大脑新皮质代谢及高级功能容易受损,而旧皮质及皮质下结构的代谢及功能出现代偿性增强,这与痴呆精神行为症状相一致。Mosconi等[4]研究发现AD患者在表现出临床症状之前就已经出现了大脑葡萄糖代谢的降低。Hoyer[5]研究发现在AD早期阶段大脑葡萄糖利用下降了45%,血流量下降了18%,而在晚期阶段由于大脑的代谢和生理异常更加严重,从而导致大脑血流量降低55%~65%。以上研究提示大脑葡萄糖代谢降低很可能是AD的一个病因,而不是AD发展的结果。因此,大脑的能量异常可以作为AD早期诊断的检测指标之一。

大脑对葡萄糖的需求完全依靠血液中的葡萄糖跨血脑屏障转运至颅内,而这必须有葡萄糖转运体(glucose transporters, GLUTs)的协助。到目前为止,已经报道在人类大脑组织中有14种GLUTs,而在哺乳动物大脑中,GLUT1和GLUT3对葡萄糖的转运起主要作用。GLUT1主要在血脑屏障的内皮细胞高表达,其将葡萄糖从血液中转运至大脑的细胞外组织中。GLUT3主要存在神经元并将葡萄糖从细胞外组织转运至神经元内。Liu等[6]对7例AD患者和7例对照病例大脑组织的GLUT1和GLUT3进行比较研究,发现GLUT1和GLUT3的减少导致了大脑葡萄糖代谢的降低及O (连接) N 乙酰葡糖胺(O linked β N acetylglucosamine,O GlcNAc糖基化水平的降低。有研究[7]证明GLUT3的减少并非由神经元的丢失所致。蛋白质O GlcNAc糖基化是单糖β N 乙酰葡萄糖胺(β N acetyl glucosmine,GlcNAc)在O GlcNAc糖基化转移酶(O GlcNAc transferase,OGT)的作用下以O 糖苷键连接到肽链上的一种蛋白质的修饰方式,而蛋白质的磷酸化和糖基化之间可能存在负相关性,保持一种平衡机制。因此,大脑tau蛋白的磷酸化和O GlcNAc糖基化彼此相互调节。Liu等[8]对10例AD患者、7例对照病例以及11例T2DM患者死后的大脑组织检测,发现AD患者tau蛋白在Thr181、Ser199、 Ser202、Ser422、Ser262、Ser396、Ser404、Thr205、Thr217和Thr231 10个位点出现过度磷酸化,T2DM患者也在上述部分位点出现过度磷酸化。有研究[7]同样对AD患者的大脑组织检测发现tau蛋白在上述位点出现异常的过度磷酸化,并进一步验证了GLUT1和GLUT3与tau蛋白的过度磷酸化之间存在线性相关性。上述研究表明,大脑GLUTs 的减少导致了tau蛋白O GlcNAc糖基化水平的降低,进而引起tau蛋白的过度磷酸化。Deng等[9]研究表明tau蛋白在Ser199、Ser396和Ser404等位点的过度磷酸化影响了tau蛋白结合微小管的生物学活性。tau蛋白生物学活性的降低导致tau蛋白异常聚合形成神经纤维缠结(neurofibrillary tangles,NFT)。

鉴于AD与糖代谢之间的联系,Steen等[10]在2005年就提出AD是3型糖尿病。流行病学调查显示T2DM是AD的一个独立危险因素。因此,有人认为AD患者大脑中可能存在胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是由于胰岛素受体对胰岛素的反应性降低,在这种情况下,胰腺的胰岛β细胞就会分泌过多的胰岛素来弥补胰岛素受体功能的下降,从而导致高胰岛素血症。虽然大脑的胰岛素受体与外周组织具有不同的结构和功能,但是过高的胰岛素水平与中枢神经系统的胰岛素受体功能降低有关。胰岛素水平通常随年龄增加而增加,胰岛素水平是非糖尿病成人出现认知功能损伤的一个明显信号。Craft等[11]的研究发现AD存在胰岛素抵抗。

3 胰岛素信号通路异常与AD

3.1 胰岛素与tau蛋白

胰岛素信号通路的损伤通过抑制磷脂酸肌醇 3激酶(phosphoinositide 3 kinase,PI3K)和蛋白激酶B(protein kinase B,AKT)的活性而增加糖原合成酶激酶 3β(glycogen synthase kinese 3β,GSK 3β)的活性,进而导致tau蛋白的过度磷酸化。另外,胰岛素信号的异常阻碍了Wnt通路,其通过PI3K和AKT负相调控GSK 3β的活性。所以,对AD患者而言,由于胰岛素抵抗引起的氧化性应激过度激活GSK 3β,进一步引起tau蛋白的过度磷酸化,而过度磷酸化的tau蛋白不能被转运至轴索内,在神经元核周体积累和聚集。神经元内磷酸化的tau异常积累可增加氧化性应激,引起神经纤维退行性变,诱发一系列病理生理反应,最终导致细胞凋亡的增加、线粒体功能的障碍和坏死。Deng等[9]通过脑室内注射链脲霉素(streptozotocin, STZ),构建具有中枢胰岛素抵抗的AD小鼠模型,实验结果显示小鼠大脑胰岛素信号通路受损、GSK 3β的活性增高、主要GLUTs减少、蛋白质O GlcNAc糖基化水平降低、tau蛋白磷酸化和NFTs增加以及tau蛋白连接微小管的活性下降。

3.2 胰岛素与Aβ

AD最明显的临床症状之一是进行性记忆衰退,目前普遍认为Aβ在疾病早期发展过程的分子机制中扮演了重要角色,包括诱导细胞凋亡、氧化应激和炎症反应,并可引起细胞内钙稳态失衡,影响突触可塑性,损伤胆碱能神经系统功能等。Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein, APP)被淀粉样前体蛋白β位分解酶1(β site of APP cleaving enzyme,BACE1)经过一系列蛋白水解反应催化而来,主要包括Aβ1 40和Aβ1 42,通常认为Aβ的异常积累导致其聚合,这些错误折叠的Aβ分子对神经网络是有害的。相比Aβ1 40,Aβ1 42更易迅速聚合,形成从低聚体、原纤维到老年斑的多层次中间体。以前认为不溶的Aβ沉积导致了AD的记忆损伤,然而,最近的研究表明可溶性的Aβ低聚体是导致记忆丢失的主要原因,尤其在AD的早期阶段,因为Aβ低聚体抑制神经元中介导学习和记忆的长时程增强效应(long term potentiation, LTP)。在过量表达人类APP的AD转基因小鼠的实验[12]中发现,Aβ的增加和记忆损伤有密切联系,通过对AD患者和AD转基因小鼠的大脑组织检测发现,引起记忆损伤和神经元毒性的是分子量在50~56KDa(相当于约12个单体聚合)的Aβ低聚体分子。胰岛素通过加速Aβ从高尔基体到细胞膜的转运来影响其代谢,另外,胰岛素通过促进Aβ的分泌和竞争胰岛素降解酶(insulin degrading enzyme,IDE)抑制Aβ的降解来增加其在细胞外的水平,而胰岛素对Aβ代谢的影响是通过促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinases, MAPK)途径进行调节。因此,胰岛素信号途径的异常影响了Aβ的生理代谢过程,与此同时,Aβ通过竞争性抑制胰岛素与其受体结合和降低胰岛素与其受体结合的亲和力反作用于胰岛素信号通路,异常积累的Aβ干扰胰岛素信号并通过PI3K/AKT途径增加GSK 3β的活性,促进tau蛋白的过度磷酸化,最终形成NFT。

3.3 胰岛素降解酶(IDE)与Aβ

IDE能催化胰岛素降解和负性调控胰岛素信号,同时,IDE也能降解可溶性的Aβ,从而调节细胞外的Aβ水平,即胰岛素和Aβ是IDE的竞争性底物。此外,胰岛素能反馈调节IDE的水平,若中枢胰岛素水平下降则IDE水平下降,从而使Aβ的降解减少,若中枢出现胰岛素水平增高,则竞争性抑制IDE对Aβ的降解。如前所述,Aβ能与胰岛素竞争结合胰岛素受体,故未能被有效降解的可溶性的Aβ可能通过影响胰岛素信号而导致AD中枢性胰岛素抵抗,而胰岛素抵抗又促进胰岛素大量增加,进一步抑制IDE对Aβ的降解,从而形成恶性循环。

3.4 针对AD动物模型胰岛素的相关实验

Wang等[13]对7只AD转基因小鼠(APP/PS1小鼠)给予腹腔内注入链脲霉素(streptozotocin, STZ)诱导其胰岛素缺乏,与7只APP/PS1转基因小鼠进行对照研究,实验结果显示处理组小鼠血糖增高、血胰岛素水平降低、胰岛素受体磷酸化水平降低、GSK 3β活性的增加均较对照组明显。证明胰岛素缺乏影响了胰岛素信号,进而激活下游的GSK 3β和MAPK/JNK途径,最终导致APP/PS1转基因小鼠大脑的Aβ1 42产生、沉积增加和空间记忆损伤。Benedict等[14]通过鼻途径给予胰岛素的治疗方法不但能有效增加AD患者的陈述性记忆,改善他们的注意力,还能增加脑脊液的胰岛素水平而且能避免对血浆胰岛素水平的影响,然而这种治疗方法仅对不携带ApoE4的AD患者有效。还有一些改善胰岛素抵抗的胰岛素增敏剂研究,如过氧化物酶增殖活化受体γ(peroxisome proliferator activated receptorγ,PPARγ)激动剂类( 噻唑烷二酮类,TDZ)。Watson等[15]进行的一项小规模临床研究表明罗格列酮对轻度AD患者显示出记忆保护作用。

4 结 语

综上可知,AD与糖代谢之间存在着密切联系,但是AD患者大脑葡萄糖代谢的异常是如何发生、是什么物质引起了葡萄糖转运的障碍?其又是如何引起胰岛素抵抗?是先有葡萄糖代谢异常导致胰岛素抵抗`,还是先有胰岛素抵抗导致葡萄糖代谢的降低?对这些问题我们尚不清楚。本文主要阐述了AD和糖代谢的关系,但AD的发病是多因素、多途径的结果,可能还存在有其他导致AD的发病机理。

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