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综述:冠状动脉痉挛对急性心肌梗死发病的影响
Role of Coronary Vasospasm in the Development of Acute Myocardial Infarction
黄浙勇 钱菊英 葛均波
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作者单位:复旦大学附属中山医院心内科
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中文摘要:

冠状动脉(冠脉)内血栓形成是急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)的主要发病机制,但亚洲人AMI中冠脉痉挛发生率较高,所以冠脉痉挛被认为与易损斑块破裂和AMI发生有密切关系。在当今“血栓”机制深入人心的背景下,血管痉挛等其他发病机制并未受到应有的重视。因此有必要强调冠脉痉挛的意义,要在基础和临床方面继续深入研究。

1 冠脉痉挛和AMI的关系

随着冠脉造影的开展,AMI患者在心肌梗死后急性期以及梗死前均直接观察到了冠脉痉挛存在的证据。

有3%~4%的AMI患者冠脉造影结果基本正常,但AMI依然存在,由此认为冠脉痉挛是AMI发生的首要原因[1 3],但要精确研究该问题存在一定的难度。首先,冠脉痉挛为一过性表现,难以捕捉;其次冠脉痉挛和血栓形成互为因果,难以判断“鸡先蛋先”;最后,冠脉造影前常规应用硝酸甘油使冠脉痉挛发生的作用被低估。退而求其次,冠脉痉挛诱发试验可能在一定程度上能反映痉挛在心肌梗死发病中的作用。

2000年Pristipino等[4]的研究显示,AMI患者中诱发试验的阳性率很高,并且亚洲人AMI患者冠脉痉挛诱发率为高加索人的3倍。另一个较大样本量的单中心研究[5]的结果更甚,240 例日本AMI患者行乙酰胆碱激发试验,阳性率达72.5%(174/240);罪犯血管和非罪犯血管阳性率分别为70.8%(170/240)和49.9%(230/461)。由此推测,在心肌梗死发病过程中,血管收缩性增强或冠脉痉挛可能是重要的发病启动机制之一。

但血管痉挛和斑块破裂存在互为因果的关系,一方面血管收缩可导致斑块破裂,另一方面,斑块破裂后局部血小板和炎症介质的聚集又可引起新一轮的血管收缩(继发性冠脉痉挛)。因此,急性冠脉综合征或AMI患者进行痉挛诱发药物试验的阳性率并不能真正反映冠脉痉挛的启动作用(扳机作用)的状况。

2 冠脉痉挛相关性AMI的临床特点和预后

2.1 临床特点

Kim等[6]的研究纳入麦角新碱激发试验证实为冠脉痉挛且冠脉造影结果正常的231 例患者,将其分为变异性心绞痛组(n=202)和AMI 组(n=29),另外将84例伴显著固定性狭窄的AMI患者作为对照组。尽管变异型心绞痛组的高血压、糖尿病以及吸烟的比例均低于对照组,但AMI组和对照组并无差异。变异型心绞痛组的血浆高敏C反应蛋白(high sensitivity C reactive protein, hsCRP)和纤维蛋白原水平显著低于AMI组和对照组。因此,冠脉痉挛相关AMI患者的临床特征与变异性心绞痛相似。

对于单纯血管痉挛导致的心肌梗死患者,尽管心肌损伤指标升高,但如无斑块破裂,则反映斑块破裂的一些血清学指标并不升高,此点可能有助于鉴别AMI的病因。2009年Kobayashi等[7]报道1例典型急性前壁心肌梗死患者,其人可溶性凝集素样氧化低密度脂蛋白受体1(sLOX 1)[8]正常,且经冠脉造影证实冠脉正常,乙酰胆碱激发试验阳性,证实AMI由单纯冠脉痉挛所致。

2.2 预后

日本一个单中心研究[5]纳入240 例发病24 h内急诊经皮冠状动脉介入术(percutanenous coronary intervention,PCI)治疗的AMI患者,根据发病10~20 d的乙酰胆碱激发试验结果分为痉挛组和非痉挛组。随访6~82 个月后发现,痉挛组主要心血管不良事件(major adverse cardiac event,MACE)事件(包括死亡、急性冠脉综合征和再次血运重建)显著高于非痉挛组(47.1%比27.3%,P=0.0055),提示冠脉痉挛是AMI患者的一个独立的不良预后因子。

3 冠脉痉挛诱发AMI的机制

冠脉痉挛可能广泛参与AMI的诸多发病过程,与血栓形成互为因果,在某些特定病例中起关键性作用(图1)。

3.1 冠脉痉挛诱发斑块破裂

斑块破裂后血栓形成是AMI的主要发病机制。临床实践表明,严重冠脉痉挛患者产生的局部机械力足以压迫支架发生变形[9],因此冠脉痉挛可能是易损斑块破裂的一大诱因。痉挛产生剪切力并施加于冠脉病变,造成内皮细胞重排和纤维帽皱裂或破裂,高致凝性的斑块内容物暴露于血流,激发血栓形成和管腔堵塞。另外,反复痉挛可通过炎性途径诱发易损斑块的形成和斑块破裂的发生。斑块破裂后局部血小板和炎症介质的聚集又可引起新一轮的血管收缩(继发性冠脉痉挛)[10]。

3.2 冠脉痉挛诱发壁内出血

动物实验[11]表明,冠脉痉挛导致的壁内血肿容易发生于以下情况:(1)冠脉突然严重痉挛;(2)富含毛细血管的斑块;(3)富含脂质的软斑块。斑块内出血的临床病理学意义有如下方面:(1)斑块内压力增大促发斑块破裂或内膜撕裂,导致血栓形成;(2)出血物质本身为致动脉粥样硬化物质,可以促进胆固醇沉积、巨噬细胞浸润、脂核扩大,增加斑块不稳定性[12];(3)斑块内出血导致斑块容积突然增加、管腔缩小,严重者直接导致冠脉完全性闭塞和AMI的发生。关于痉挛引发壁内出血的临床资料较少,Etsuda等[13]采用血管镜发现变异型心绞痛患者冠脉痉挛部位存在内膜下出血。Suzuki等[14]对显著狭窄斑块病理学检查发现,痉挛诱发部位存在内膜出血现象。2011年Terasawa等[15]报道1例在变异型心绞痛基础上发生AMI的患者,对血栓切除标本的病理学检查发现,AMI的原因为壁内血肿导致内膜片撕脱引发冠脉栓塞。

3.3 冠脉持续痉挛

Kuga等[11]在猪冠脉痉挛模型冠脉内注射5 羟色胺维持120 min,结果发现83%的猪出现AMI。由于该实验过程中持续使用链激酶,病理学检查排除冠脉内血栓形成机制,因此证实持久冠脉痉挛本身可以诱发AMI。值得注意的是,在固定性狭窄基础上,即使是轻微的冠脉痉挛也可导致心肌缺血甚至心肌梗死。例如,50%狭窄部位血管外径减小9%,就能导致管腔100%的闭塞;而90%的狭窄部位发生血管收缩,血管外径减少0.5%就可导致完全闭塞。

3.4 易栓状态

冠脉痉挛患者常伴有高凝、纤溶活性下降、血小板和黏附分子活化等改变,构成急性冠脉综合症的易栓状态[16 17]。另外冠状动脉痉挛闭塞基础上局部可出现冠状动脉血流缓慢或停滞现象,容易导致继发血栓形成[18]。

4 临床意义

4.1 发病机制的认知对临床治疗策略具有重要的指导价值

学术界对于血栓形成和AMI的因果关系已经持续争论了200年。在1980 年Dewood 等[19]通过急诊冠脉造影证实冠脉血栓是AMI 的主要原因后,AMI治疗进入溶栓时代,该手段极大改善了AMI患者的预后。冠脉痉挛不仅是变异性心绞痛的关键环节,而且参与不稳定型心绞痛、心肌梗死和心性猝死等多种类型急性冠脉综合征的发生[20 21]。因此,除稳定斑块和抗栓治疗外,抗血管痉挛治疗对防治急性冠脉综合征也十分重要。如何无创、简单、有效地筛选冠脉痉挛患者,可能是以后临床研究中需要关注的课题。

4.2 β受体阻滞剂可否安全应用

AMI后患者使用β阻滞剂的益处已经得到证实,但证据绝大部分来自欧洲国家。鉴于亚洲AMI人群冠脉痉挛更加普遍,而β受体阻滞剂存在加重或诱发痉挛的可能性,我们不得不怀疑在亚洲AMI人群中使用β受体阻滞剂是否同样安全有效。为回答这一问题,日本2004年公布了一项多中心、前瞻性、随机性的研究[22],比较了β受体阻滞剂和钙通道阻滞剂对AMI患者预后的影响。结果显示两组的心源性死亡、再次心梗、不稳定性心绞痛、中风的发生率无统计学差异,但是β受体阻滞剂组冠脉痉挛发生率高于钙通道阻滞剂组(1.2%比0.2%, P=0.027)。2010年日本另一项研究[23]纳入69例AMI患者,观察急诊PCI后口服阿替洛尔50 mg/d(阿替洛尔组n=35,对照组n=34)对4周后麦角新碱激发试验的效应,结果发现,2组间冠脉痉挛诱发率并无差异 (31%比15%,P=0.135),但由于样本量较小,结论有待商榷。结合上述两项日本研究,我们认为,得出β阻滞剂不会诱发或加重冠脉痉挛的结论为时尚早。因此对于血管痉挛性心绞痛患者发生AMI的这一特殊人群,使用β受体阻滞剂有必要采取谨慎态度,尚需进一步进行临床试验。

4.3 阿司匹林可否安全应用

血栓形成是急性冠脉综合征的主要病理基础,冠脉痉挛机制本身和血栓形成也互为恶性循环环节。因此原则上,不论有无变异型心绞痛病史,也不论冠脉痉挛激发试验是否阳性,所有AMI患者必须进行抗血小板聚集的治疗。无论是变异性心绞痛患者或冠脉痉挛所致的其他临床类型,都应当应用阿司匹林。如患者既往有可疑阿司匹林诱发冠脉痉挛病史,可换用其他种类的抗血小板聚集的药物,如氯比格雷和西洛他唑等。

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