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综述:CAG方案在难治性急性髓系白血病治疗中的应用
Clinical Use of CAG Regimen in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia(AML) Subtypes Hard to Cure
陶皓珣 徐建民
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作者单位:复旦大学附属中山医院全科
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中文摘要:

难治性急性髓系白血病包括复发性、原发耐药性、老年性、继发性及难治性贫血伴原始细胞增多转化型。这些患者由于一般状况难以耐受标准剂量的化疗、严重骨髓抑制、对常规化疗不敏感以及近年来多药耐药性的不断增加,治疗面临着很大的困难。1995年,日本学者Yamada等首次报道CAG方案应用于18例难治、复发和继发性急性髓系白血病患者,使83%的患者获得完全缓解(CR)。该方案的组成如下:阿糖胞苷(Ara-c)10 mg·m-2·d-1,皮下注射,q 12 h,第1~14 d,阿克拉霉素(Acla)10~14 mg·m-2·d-1,静脉注射,第1~4天,粒系集落刺激因子(G-CSF)200 μg·m-2·d-1,皮下注射,第1~14天。

1 药理学作用

1.1 G-CSF
人类G-CSF由单个基因编码,其基因位于17号染色体的q21-22区[1],重组G-CSF可由大肠杆菌、CHO、酵母等表达。G-CSF主要作用于骨髓粒系定向祖细胞(CD34+/CD33+),体外试验证实G-CSF对粒系祖细胞有促进增殖,并诱导其向中性粒细胞方向的终末分化、成熟[2],促进骨髓中中性粒细胞和干细胞释放的作用[3]。G-CSF刺激造血祖细胞的动力学研究证明:G-CSF可诱导较成熟祖细胞的细胞分裂,但不能促进早期祖细胞进入细胞增殖周期,提示G-CSF作用时相为造血细胞分化晚期。试验证明,G-CSF还可以使骨髓S期细胞比例增加。对于白血病细胞,在体外培养中,G-CSF能显著增加急性髓系白血病(AML)细胞的集落形成,并促进其进入细胞增殖周期。有试验证明G-CSF可以促进AML细胞的分化,或促进细胞凋亡。亦有试验证明此种诱导分化作用为不完全性[4],或G-CSF有抑制细胞凋亡作用[5],还需进一步研究促进或抑制凋亡的分子学机制。G-CSF还可以影响AML原始细胞的自我更新和终末分化之间的平衡,自我更新增加可以提高肿瘤细胞对Ara-c的敏感性。体内试验证实,G-CSF并未促进白血病肿瘤细胞增殖。

1.2 Ara-c
Ara-c是最有代表性的抗嘧啶代谢物,是治疗急性髓系白血病最有效的药物之一。Ara-c血浆浓度≤10 μmol·L-1, Ara-c通过核苷载体系统进入细胞内,当>10 μmol·L-1时,还通过单纯弥散机制进入细胞内[6]。进入细胞内的Ara-c经胞嘧啶/脱氧胞嘧啶激酶转化为其活性形式三磷酸Ara-c,后者主要干扰S期细胞的DNA复制合成,Ara-c的代谢物阿糖尿苷还可能使细胞同步化处于S期。

1.3 Acla
为第2代蒽环类抗肿瘤药物,可嵌入DNA螺旋中,与碱基对、氨基、磷酸基广泛结合,形成固定复合物,导致不可逆的DNA螺旋裂解,抑制DNA或RNA合成酶,最终抑制DNA、mRNA和蛋白质合成,使细胞阻滞于G1期和S期,发挥细胞毒作用。其具有亲脂性,易进入细胞内,故细胞内浓度高于血浆。Acla对多药耐药性肿瘤也有较好的作用。

2 临床应用

在过去的20年中,标准化疗方案的应用使初治AML的CR达到60%~80%。而难治性AML的预后很差,有报道标准诱导缓解方案CR为30%~60%,中位生存期仅为3~8个月。自从1995年Yamada等首次报道应用CAG方案以来,日本进行了多个小规模临床实验,CAG方案应用于治疗难治性AML,均提示该方案的良好疗效:CR达62%~86%[7],生存期中位数8~17个月;其中复发AML的治疗效果尤佳,可达到CR 86%,中位生存时间17个月;老年AML疗效次之,CR达62.5%,中位生存时间11个月;继发AML的CR为44.4%,中位生存时间17个月;原发耐药AML疗效最差,在接受治疗的8例患者中仅1例获CR[7]。有报道经CAG治疗缓解的AML患者复发后用CAG方案治疗后仍能缓解。

2001年6月~2004年2月我国CAG临床治疗协作组应用CAG方案[(方案1:阿糖胞苷(Ara-c)10 mg·m-2·d-1,皮下注射,q 12 h,第1~14 d,阿克拉霉素(Acla)14 mg·m-2·d-1,静脉注射,第1~4 d,粒系集落刺激因子(G-CSF)200 μg·m-2·d-1,皮下注射,第1~14 d;方案2:Ara-c 10 mg·m-2·d-1,皮下注射,q 12 h,第1~14 d,Acla 5~7 mg·m-2·d-1,静脉注射,第1~8 d,G-CSF 200 μg·m-2·d-1,皮下注射,第1~14 d)]和HAG方案[Ara-c 10 mg·m-2·d-1,皮下注射,q 12 h,第1~14 d,三尖杉酯碱(HHT)1 mg·m-2·d-1,静脉注射,第1~10或14 d,G-CSF 200 μg·m-2·d-1,皮下注射,第1~14 d。]治疗难治性急性髓系白血病患者共有257例,治疗结果:CR为46.3%,总有效率为75.9%。其中老年患者59例,CR 44.1%,OR78%;难治患者139例,CR 49.6%,OR 77.7%;复发患者24例,CR 33.3%,OR 66.7%;MDS-RAEB患者35例,CR 45.7%,OR 71.4%。CAG方案1与CAG方案2、CAG方案与HAG方案的CR与OR差异无统计学意义,血液学毒性基本相似。

不良反应:(1)血液学不良反应 日本多个小规模临床实验证实血液学不良反应较常规化疗轻,仅出现轻度骨髓抑制。有报道,化疗同时应用G-CSF可以缩短中性粒细胞恢复时间,同时应用低剂量Acla、Ara-c使细胞毒作用减轻。但我国CAG临床治疗协作组报道血液学不良反应较严重。28%患者WBC <1×109·L-1,3.5%患者WBC <0.2×109/·L-1并伴有感染。56.8%患者PLT<20×109·L-1,24.9%出现浅表性出血。其可能原因为:①由于患者高龄或由MDS转化而来,骨髓增生低下;②Ara-c的代谢产物阿糖尿苷有使细胞同步化于S期的作用,G-CSF的应用可以使骨髓S期细胞比例增加,Acla亦有阻滞细胞于S期的作用。是否存在某种机制使所有细胞均同步化于S期,从而造成全血细胞减少,有待进一步研究证实。③是否预激作用亦促使正常髓系祖细胞对化疗敏感,增加对正常细胞的毒性作用。(2)非血液学不良反应均较轻。主要表现为低热、乏力、食欲减低、恶心、呕吐、皮疹、瘙痒、肌肉酸痛及轻度肝功能异常等,对症处理后均好转,患者可耐受。

3 作用机制

白血病细胞增殖动力学特点:(1)白血病细胞可能来源于一个异常的克隆细胞;(2)细胞周期不比正常细胞短,而是相同或更长;(3)细胞增殖失控、分化和凋亡受阻,从而导致大量幼稚细胞堆积;(4)缺乏有效的反馈调控,骨髓屏障受损;(5)正常干细胞造血机制明显受抑,整个细胞动力学的平衡被破坏;(6)在体内的分布、迁移和归巢与正常细胞不同;(7)白血病细胞是一群非同步化增殖的细胞,以G0/G1期细胞为主;(8)肿瘤细胞对化疗药物比正常细胞更敏感。

根据细胞动力学理论,化疗药物对处于G0期的细胞杀伤作用差,这正是化疗难以根治肿瘤的原因所在。CAG方案的优越性正在于:(1)G-CSF可以募集肿瘤细胞由G0期进入细胞增殖周期,从而增强化疗的敏感性。但对正常粒细胞、单核细胞并无作用或仅有轻微作用;(2)在G-CSF存在下,CFU-AML优先于正常克隆,被长期低剂量Ara-c作用;(3)使肿瘤细胞同步化作用于S期;(4)Acla对多药耐药基因有效,G-CSF可以提升这种作用。并且相比于其他蒽环类药物,其心脏毒性较轻,因此更适合于老年患者;(5)低剂量Acla、Ara-c、G-CSF可以诱导AML细胞分化,抑制CFU-AML的自我更新能力;(6)在体内、外试验中已证实,在CAG方案中,凋亡机制对清除白血病细胞起着重要作用[6-11]。

当肿瘤细胞与Acla、Ara-c、G-CSF共同培养后,可以观察到肿瘤细胞出现特征性凋亡现象。如染色质浓集、分段、固缩,细胞核降解成碎片,细胞表面卷曲、隆起,但细胞内容物仍局限于细胞内,在流式细胞仪中出现特征性的凋亡峰等。研究证实:(1)在细胞毒药物化疗过程中,可以观察到白血病细胞凋亡现象;(2)以G-CSF进行预激处理,能增强Ara-c诱导的凋亡作用;(3)化疗过程中,体内分离出的凋亡细胞数量对预后有提示作用。

与凋亡相关的基因大致分为两类:一类是与细胞死亡遗传学相关基因,另一类是与细胞死亡相关的癌基因、抑癌基因和病毒基因。如p53基因、bcl-2相关家族(bcl-2、Bax、bcl-x、Bad、Bag、Bak、Bik)、c-myc基因等。这些基因通常通过相关联的组织介素诱导的凋亡起作用。其中,bcl-2基因在体内、外实验中均被证实具有抑制各种原因所致细胞凋亡作用,对不同白血病的研究表明,bcl-2的高表达与白血病细胞对各种凋亡的抑制有关。c-myc基因具有调控正常细胞增殖的作用,并且在许多肿瘤形成过程中表达失控,同时也调控凋亡过程。在白血病细胞,失控的c-myc基因表达可增加细胞对多种凋亡诱导剂的敏感性。有报道,GM-CSF和IL-3融合蛋白(pIXY321)通过蛋白激酶C作用诱导白血病细胞的凋亡,这种作用和早期反应基因c-jun和c-fos的高表达相关,也与bcl-2的低表达相关,这些基因表达的改变是否在CAG方案治疗AML中起到重要作用,有待进一步研究证实。胱冬肽酶(Caspase)家族是凋亡发生和调控家族中另一重要组成部分。Caspase家族与bcl-2家族在凋亡过程中的作用可能是独立的,也可能是互为上游调控机制,尚有待进一步研究。有报道,G-CSF通过激活Caspase-3诱导NB4细胞发生凋亡。在CAG方案中,Caspase-3是否在诱导肿瘤凋亡中起到重要作用、G-CSF和Caspase-3中存在怎样的信号传导关系,尚有待研究。

诱导分化是CAG方案的另一可能机制。在体外试验中,已证实低浓度Acla和G-CSF可以诱导MDS患者髓系肿瘤细胞的分化,Acla并未上调G-CSF受体数目,可能机制为G-CSF受体相关下游信号瀑布式调节。但亦有报道,此种作用仅作用于较早期MDS肿瘤细胞,在进展期MDS及AML细胞中并未观察到类似作用,这有待进一步研究。日本学者报道,G-CSF与低剂量Ara-c联合应用,可以诱导AML和MDS细胞分化,但单独应用较大剂量Ara-c并无该作用[11]。有理由认为,CAG方案可以诱导AML肿瘤细胞分化。

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